降压药物合理联用的临床策略

　　高血压患者的血压水平与其有关的心血管疾病危险性之间存在着连续的相关关系， 将血压控制至目标值极为重要。要想使血压达标，减少不良反应,降低并发症,减轻心血管事件，降低死亡事，提高高血压患者的生活质量，延长患者生命，只有联合用药才能使血压达到理想水平。Ⅱ 级高血压和( 或) 伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的高危人群，往往初始治疗即需要应用两种小剂量降压药物，如仍不能达到目标水平， 可在原药基础上加量或可能需要三种， 甚至四种以上降压药物。 

　　一、降压联合用药的基本原则

　　降压药物可分为两类： 一类是容量依赖性为主的降压药物：利尿剂、钙离子拮抗剂( C C B )，另一类为R A A S和交感抑制为主的降压药物：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂(A R B )、β受体阻滞剂。以容量为主的降压药物可以通过利尿和扩血管达到降压的目的，而A C E I、A R B和β受体阻滞剂有降压和抑制交感及改善R A A S的作用。 

　　1. 联合用药的必要性 

  应用单一降压药物，血压降至1 4 0／ 9 0 m m H g的水平比例约3 9％ ，降至< 1 3 5／ 8 5 mm H g的比例仅2 0％ 。为达到良好的血压控制目标需要多种药物联合使用。伴高危(或)极高危(确诊的心血管疾病、合并糖尿病、慢性肾病和卒中)患者，目标血压应降至130／8mm H g以下，并优选两种降压药物联合作为起始降压方案，以降低发生心血管事件的危险。7 0％ 的患者需要联合2种或2种以上降压药，而且联合治疗有很好的耐受性，是绝大多数患者成功达到目标血压的关键因素。 

　　2. 联合用药的优点

   ①降压药物联合用可发挥协同作用， 增强疗效；相互抵消或减轻不同药物引起的不良反应，避免单一大剂量用药带来的更多不良反应；

   ②联合用药能更安全有效降压，增加降压效果，使血压控制更平稳；易于提高血压控制率，更快达到目标血压。 

　　3. 联合用药的条件

   ①各药具有不同和互补的作用机制， 联合用药疗效应强于任何单一用药；

   ②两种以上的降压药合用时要考虑到既能增加疗效， 又能消除药物可能出现的不良反应；

   ③应为小剂量联用， 以降低单药高剂量所致剂量相关性不良反应或副作用；④一般不主张同类药物的联合使用； 

　　4. 联合用药的一般原则 

   ①坚持个体化治疗；

   ②尽量选用长效制剂；

   ③小剂量联合用药；

   ④推广固定剂量复方制剂。

　　二、降压治疗的联合方案 

　　1. 降压药的优化联合治疗方案

　　联合用药的主要方式： 

　　 ① 采取各药的按需剂量配比处方,其优点是可以根据临床需要调整品种和剂量；

　　②采用固定配比复方,其优点是使用方便,有利于提高患者治疗依从性。 

　　（1 ）主要推荐应用的的优化联合治疗方案是：二氢吡啶类钙通道阻滞剂（D - C C B）+ ARB，D - C C B + A C E I， A R B + 噻嗪类利尿剂，ACEI + 噻嗪类利尿剂，D-CCB + 噻嗪类利尿剂，D-CCB + β受体阻滞剂。 

　　（2）次要推荐使用的可接受联合治疗方案是：利尿剂 + β受体阻滞剂，α受体阻滞剂+ β 受体阻滞剂， D-CCB + 保钾利尿剂，噻嗪类利尿剂 + 保钾利尿剂。 

　　（3 ）不常规推荐的但必要时可慎用的联合治疗方案是；AC E I + β受体阻滞剂，ARB +β受体阻滞剂，ACEI + ARB，中枢作用药 + β受体阻滞剂。 

　　2. 多种药物的合用 

　　三药联合的方案： 在上述各种两药联合方式中加上另一种降压药物便构成三药联合方案，其中D - C C B + A C E I ( 或A R B ) + 噻嗪类利尿剂组成的联合方案最为常用。四药联合的方案：主要适用于难冶性高血压患者，可以在上述三药联合基础上加用第四种药物如β受体阻滞剂、螺内酯、可乐定或α受体阻滞剂等。 

　　3. 固定配比复方制剂

　　其优点是使用方便，可改善治疗的依从性，是联合治疗的新趋势。①我国传统的固定配比复方制剂包括：复方利血平( 复方降压片) ，复方利血平氨苯蝶啶片( 降压0 号) ，珍菊降压片等， 以当时常用的利血平、氢氯噻嗪、盐酸双屈嗪或可乐定为主要成分。此类复方制剂组成成分的合理性虽有争议，但仍在基层广泛使用；②新型的固定配比复方制剂：一般由不同作用机制的两种药物组成，多数每天口服1 次，每次1片，使用方便，改善依从性。目前我国上市的新型的固定配比复方制剂主要包括：A C E I +噻嗪类利尿剂，A R B + 噻嗪类利尿剂， D - C C B + A R B，D - C C B +β受体阻滞剂，噻嗪类利尿 + 保钾利尿剂等。 

　　三、降压药物联用的药理机制

　　合理的抗高血压药物联合应用可增加降压疗效，降低不良反应，有益于靶器官的保护， 增加患者对药物治疗的顺应性， 是治疗高血压的重要措施。 

　　（1）A C E I 联合C C B：二者联合治疗获益的机制在于：C C B直接作用于冠状动脉平滑肌，而A C E I通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，降低交感神经活性，故产生协同降压作用。两者联合应用能更有效地发挥对心、肾及局部血管壁的保护作用，在延迟、逆转动脉硬化，减少蛋白尿，改善内皮功能和血管顺应性方面具有更好的效果。此外，A CEI的扩张静脉作用，可减轻C C B引起的外周水肿，提高患者耐受性。 

　　（2）A R B 联合C C B ：联合应用机制与A C E I 相似，两者联合治疗更有效降压， 对靶器官保护作用显著，同时可明显减少尿蛋白，更好的保护肾脏。当糖尿病高血压患者出现早期肾脏损害时，宜尽早采用此联合方案治疗。 

　　（3）A C E I联合利尿剂：噻嗪类利尿剂与A C E I有相互拮抗的作用，主要表现在利尿剂激活了R A A S 系统，而A C E I 抑制R A A S 系统。A C E I 轻度保钾可避免噻嗪类利尿剂排钾所引起的低钾血症， 两者联合既增强了降压作用，又减少了不良反应，提高安全性和患者耐受性。注意的是，该组合降压作用很强，用起来应当小心，尤其是老年人应从小剂量开始，防止血压下降过多过快。 

　　（4）A R B联合利尿剂：单用利尿剂会增高肾素活性，导致血管紧张素Ⅱ和醛固酮含量升高而不利于降压，而A R B可抵消利尿剂所致交感神经和R A A S的激活，从而增加降压效果，降低尿酸，减少水钠潴留，减轻利尿剂引起的低钾血症。 

　　（5）C C B联合利尿剂：利尿剂激活中枢神经系统和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用可被D - C C B抵消，有协同降压作用。但D - C C B和利尿剂联合都有激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用， 因而不是最好的联合。C C B联合小剂量利尿剂治疗高血压较单药疗效较佳，尤其对降低脑卒中危险有良效，且副作用少，服药依从性好，对肝肾功能无影响。老年高血压患者使用有良好的安全性，可作为治疗老年收缩期高血压的首选药物。但两者均可兴奋交感神经系统， 使心力衰竭发生率增加， 因此心力衰竭患者慎用。 

　　（6）C C B联合+β受体阻滞剂：C C B与+β受体阻滞剂联合，二者作用机制不同，在血流动力学上有着很好的合理性。D - C C B有强大的减轻后负荷的作用，而+β受体阻滞剂降压效应的血流动力学基础是降低心率，减少心输出量，同时+β受体阻滞剂可减轻C C B扩血管引起的反射性交感神经紧张的作用，减少不良反应的发生，二者联用降压有叠加效应，并中和彼此触发的反调节机制，具有较高的血压控制达标率和良好的安全性及耐受性。 

　　（7）利尿剂联合+β 受体阻滞剂：利尿剂可抵消β受体阻滞剂所致的血容量增加，促进Na+排泄，血容量减少，肾素分泌增加，利尿剂升高血浆肾素活性(PRA)的作用可被β受体阻滞剂拮抗。利尿剂降低血容量后，又可加强β受体阻滞剂的降压效力，这两类药联合应用后，降压作用比单用明显增加，利尿剂可降低β受体阻滞剂引起心力衰竭的危险性，β受体阻滞剂能抑制醛固酮释放，可能减轻由氢氯噻嗪( H C T Z )引起的低血钾。β受体阻滞剂／利尿剂固定剂量的降压效力虽可达到75％以上，但不宜长期应用。两者对血糖、血脂、血尿酸代谢都有不良影响，可引起血浆甘油三酯、血糖和尿酸水平增加，合并糖尿病、痛风及高血脂症不宜使用该联合。 

　　（8 ）A C E I联合β受体阻滞剂：由于A C E I 及β 受体阻滞剂均作用于B A A S，理论上认为二者联用获益不大，但在高肾素型高血压、合并冠心病或心力衰竭的高血压患者中，此组合则是首选方案。 

　　（9）A C E I 联合A R B：A R B 可抵消A C E I血管紧张素Ⅱ 和醛固酮升高(醛固酮逃逸现象)，可能有协同降压作用，且两者均可抑制左室重构并减少蛋白尿。因此在器官保护方面有协同作用。目前该联合只用于重度高血压或合并心衰和蛋白尿的患者。 

　　（l O）其他组合：①噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联合应用：复方是H C T Z 与氨苯蝶啶合并。二者合用可减轻HC TZ引起低血钾的不良反应。此复方用于老年高血压和心力衰竭患者有较好疗效，患者能较好耐受；②α受体阻滞剂+β受体阻滞剂：α受体阻滞剂可抵消β受体阻滞剂引起的外周血管阻力增加，增加降压疗效。 

　　四、降压药物联合应用中应注意的问题

　　1. 不合理的降压药物联合

  ①利尿剂联合β受体阻滞剂中的问题： 大剂量的利尿剂长期应用易产生低血钾、高尿酸、高血脂以及肾前性氮质血症，发生其他代谢异常的比例增高,增加新发糖尿病的风险。β受体阻滞剂大剂量使用除了会使心率减慢外，还可以通过阻断β2受体抑制胰岛素分泌、促进胰高血糖素的释放、促进糖原分解并减少肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而干扰糖、脂代谢的过程，升高血糖、胆固醇和甘油三酯；

   ②CCB联合α受体阻滞剂的问题：C C B短效以及缓释的也具有交感激活现象，因此两种药物的联合应用存在机制上的不合理性。 

　　2. 联合用药常见的不良反应 

   A C E I 与保钾利尿剂联用时，可因利尿剂使体液减少,导致转换酶抑制剂药效增强，有可能引起降压过度，如ACEI或ARB与保钾利尿剂联用时，可使肾功能障碍恶化或出现高血钾症。β受体阻滞剂与D - C C B联用时，可能减慢心率，抑制心肌收缩，抑制房室传导，引起传导阻滞，此二类药联用应谨慎。β受体阻滞剂与可乐宁联用时，由于两药对外周血管阻力系统作用相反，β受体阻滞剂可减弱可乐宁的降压作用，并引起心动过缓， 若突然停用可乐宁而继续服用β受体阻滞剂，可出现高血压反应和周围动脉缺血，称为可乐宁停药综合征。β受体阻滞剂与胍乙定或利血平联合时，易产生直立性低血压和周围血管缺血，加重心动过缓，二者合用弊多利少。可乐宁与甲基多巴联用时，中枢抑制作用进一步加强，常有嗜睡并加重心动过缓。

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