嗜铬细胞瘤-副神经节瘤的处理

　　名词“副神经节瘤”是指一类来自神经内分泌细胞的肿瘤，这些细胞在胚胎发展时从神经嵴移行并且在副交感神经和交感神经节附近聚集，在这里它们形成所谓的副神经节。名词“嗜铬细胞瘤”专指那些源自位于肾上腺髓质产生儿茶酚胺的嗜铬细胞所形成的副神经节瘤。另一方面，副交感来源的副神经节瘤通常位于头颈部，几乎不合成儿茶酚胺，并且是非嗜铬细胞的——由于这些无功能的副神经节瘤与交感神经过度活跃的征象无关，在动脉高血压的情况下不会被看到，因此从进一步考虑，在这篇通讯中它们被排除在外。

　　一种罕见的疾病?  

　　嗜铬细胞瘤发生率的一项可靠评估已被Mayo Clinic在罗切斯特人群中获得，大约为1例/100，000人年[1]。更低的值（大约0.2例/100，000人年）已在日本，瑞典，丹麦和西班牙被发现。 另一方面，不同的地方报道每1000名高血压患者中1-5名是嗜铬细胞瘤。这个明显的不一致可能是由于在专业中心所观察的高血压人群的选择偏差。另一个看法是，从一系列多于60，000的腹部CT扫描中发现在0.4%的个体中有肾上腺的偶发瘤，并且另一个报道显示大约4%的肾上腺偶发瘤是嗜铬细胞瘤[2]。

　　嗜铬细胞瘤的表现 

　　 嗜铬细胞瘤和功能性副神经节瘤的体征和症状特别地不同[3]。在一些病例，疾病是无症状的，或表现容易被患者所忽略；事实上，在少数病例，这些肿瘤是由尸检或作为偶发瘤被发现。在其他病例，其临床表现可能是引人注目的，伴随主要并发症，比如心肌梗死，脑血管意外，致命的心律不齐，或者主动脉夹层动脉瘤。

　　然而，最常见的临床表现是高肾上腺素综合症，伴有持续性或阵发性高血压作为最重要的体征，以及经典的头痛、心悸、出汗三联症。一半以上的嗜铬细胞瘤患者经历了发作或危象。其频率从散发到每天数次，并且通常随着疾病的进展而增加。有时能发现促发因素，可能包括摄取某些包含酪胺或交感酚的特定食物（用脱脂乳制成的坚硬的意大利干酪，一些红葡萄酒，澄汁）和一些药物（阿片制剂，组织胺，ACTH，胰高血糖素，甲基多巴三环类抗抑郁药，等等）。在一些患者中发作也许由机械压迫所促发，比如有膀胱肿瘤的患者在排尿过程中。通常发作的持续时间从几分钟到一小时不等。发作的症状是不定的，但在同一个个体中临床现象是非常一致的。大多数情况下，危象发生时有前驱症状，强烈心跳的感觉，随后不定的方式出现头痛，大汗，乏力，以及呼吸困难。此外，症状的严重性可能随着疾病的加重而增加。高血压表现为真正的发作性（~25%)，或叠加于持续性高血压的危象。体温在危象时可轻度升高。可能检测到心律失常和/或心电图的改变。

　　没有危象或在发作间期的患者，可能经历了类似于上面所列的那些的慢性症状。慢性高血压在多于一半的患者中存在，通常伴随显著的不稳定以及体位性低血压。与增加的代谢率(热耐受不良，出汗，体重减轻)以及增加的糖原分解（高血糖，葡萄糖耐量减低）有关的症状和体征有时也存在。

　　伴随产生的一种或多种不同的肽段可能可以解释不典型的临床表现（如高钙血症、库欣综合征等）。其他不典型的症状表现还包括体位性低血压、心绞痛、特发性扩张型心肌病、精神性疾病以及其他多种多样。

　　嗜铬细胞瘤也存在一些罕见遗传综合症的临床体征如神经纤维瘤病I型（咖啡牛乳色斑、神经纤维瘤、Lisch结节、腋下或腹股沟皮肤斑点）、希-林二氏病（视网膜血管瘤、小脑成血管细胞瘤、附睾囊腺瘤、肾和胰腺囊肿、胰腺神经内分泌瘤、肾细胞癌或囊肿）、多内分泌腺瘤病（MEN）2A型（甲状腺髓样癌、副甲状腺功能亢进）、MEN2B型（甲状腺髓样癌、粘膜神经瘤、角膜神经增厚、肠神经节瘤病、类马方综合征身体习性）或无特征家族性反复出现的嗜铬细胞瘤-副神经节瘤。

　　此外，如同先前所提过，近20年来普及使用的影像学成像技术经常能偶然发现肾上腺（有些患者于肾上腺外）占位，即所谓“偶见瘤”。其可能无症状或表现为少症状的嗜铬细胞瘤。

 　　从临床怀疑到诊断

　　只要临床怀疑，要诊断嗜铬细胞瘤是相对简单的。除了患者具有提示性的临床表现外，有两种情况也提供特殊的诊断调查：患者具有偶发瘤以及患者的亲戚具有嗜铬细胞瘤的遗传素质（见下文）。除非临床资料提示嗜铬细胞瘤，否则国际上指南不推荐对一般高血压群众进行相关筛检[4]。

　　生化检验

　　基本的筛检程序首先是要得到儿茶酚胺产生增加的生化证据。而检测的敏感性相当重要，因为假阳性结果在进一步调查中能够被排除，但假阴性结果则会引起不良的临床后果。目前许多独立研究指出检测血浆游离甲氧基肾上腺素（甲基化的儿茶酚胺产物）能达到97.99%的诊断敏感性[5, 6]。24小时尿液采集分次检测尿液中甲氧基肾上腺素也是同样可靠的并且更广为采用。而为了要增加特异性，需要停用所有可能会干扰到生化分析的药物。间断症状发作（儿茶酚胺分泌）时，在危象期间或之后立即进行尿液检测可能会有所帮助。激发试验（如胰高血糖素IV）存在低敏感性以及潜在血压升高的危险，所以应该自临床中摒弃[7]。另一方面，除非以甲基去甲福林代替血浆正肾上腺素，否则利用可乐定抑制试验来区分神经介导儿茶酚胺增加或是嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺来作为排除诊断尚未被充分的证明[7]。其他试验如血浆儿茶酚胺、尿液香草基扁桃酸、血浆嗜铬粒蛋白A或是神经肽Y等等，均没有比血浆或尿液分次检测甲基福林来的准确。

　　肿瘤的定位

　　 谨慎评估临床病史以及生化检查经常可为肿瘤影像学的定位提供充分的信息。大部分嗜铬细胞瘤（97.99%）位于腹部，仅仅只有1.3%发现存在于胸腔（后纵膈）或颈部。超过80%患者肿瘤发生于肾上腺，而约5.25%患者发生于双侧肾上腺。肾上腺外的嗜铬细胞瘤可能是多中心存在并主要分布靠近肾脏或主动脉旁体。另外也观察到同时发生于肾上腺以及肾上腺外的病例。众所周知，多中心分布肿瘤多见于儿童以及表现出遗传的症状。

　　 一线的影像学资料有赖于腹部盆腔的CT和MRI检查[8]；这两种技术对于发现肾上腺嗜铬细胞瘤均有好的敏感性（90-100%），而MRI则能更好的发现肾上腺外肿瘤。而主要因为非儿茶酚胺偶见瘤的相对高发率，CT和MRI的诊断特异性并不高（50.70%）。CT有较好空间分辨率的优点，而MRI则能较好的区分嗜铬细胞瘤（T2加权相显示高信号）和其他肾上腺肿瘤（与肝脏对比为等信号）。

　　 假使发现腹部包块，123碘标记的间碘苯甲胍（MIBG）扫描仍然是评估肿瘤是否为嗜铬细胞瘤或者是转移灶的选择方法[9]。根据报道其敏感性是80.95%，特异性是95.100%。当闪烁扫描法确定CT/MRI定位的肿瘤性质后，诊断的步骤结束并且需考虑治疗方案。假若123I-MIBG闪烁扫描术为阴性，就应该考虑第三线的诊断方法，如不同放射性核素的正电子发射层描记术（18F-氟脱氧葡萄糖、18F-氟多巴胺和18F-氟DOPA）[10]以及111铟-喷曲肽闪烁扫描术（奥曲肽）。

　　  假使腹部/盆腔的CT/MRI检查阴性，则需要进一步行全身的影像学检查（最好是MRI）并且联合123I-MIBG扫描。

　　 当这两者检查结果均为阳性时，肾上腺外嗜铬细胞瘤诊断可成立并且能开始合适的治疗。假使只有123I-MIBG扫描阳性，则肾上腺外嗜铬细胞瘤诊断高度怀疑，但需要借由上述第三线诊断方法其中一种来确诊。假使123I-MIBG结果阴性，应重复血生化检查而不考虑CT/MRI的结果。而重复后若儿茶酚胺过度分泌是明确的，则需要进行第三线的技术方法来协助诊断。

　　遗传筛查  

　　在我们的观点，所有诊断嗜铬细胞瘤的患者有系统地进行遗传筛查是必须的。对于这样的推荐有许多理由。首先，许多近来的研究一致显示约15.30%的嗜铬细胞瘤患者携带致病性的突变基因[11.12]。除了包含综合征性疾病的基因外（NF1、VHL和RET基因分别对应于神经纤维瘤病1型、希-林二氏病以及MEN2型），嗜铬细胞瘤-副神经节瘤还发现了三种不同连续排列突变的基因亚单位。它们是琥珀酸脱氢酶复合物（SDHB、SDHC和SDHD）、琥珀酸脱氢酶复合物配装因子2（SDHAF2）以及近来发现的穿膜编码基因TMEM127。第二，检测出对应于综合征性疾病的突变基因可能可以协助诊断其他伴随的病理特征。第三，由基因型决定的某些嗜铬细胞瘤（尤其与SDHB突变相关）对于恶性转移、反复复发和/或多样性显示较高的发病风险，因此在诊断或随访时必须谨慎注意所有的临床特征。近来检测明确散发、非综合征性嗜铬细胞瘤患者的病理性突变基因时显示患者的亲戚也携带突变基因并且受亚临床疾病的影响，而这些情况并不少见。由于正确的推测诊断能够将花费最小化，目前完整的常规基因筛检（包含RET、VHL、SDHB、SDHC、SDHD）要低于500欧元（患者亲戚的系谱调查花费要更低）。

　　治疗

　　当嗜铬细胞瘤诊断成立后除非有特殊情况（近期心肌梗塞、末三月妊娠、伴发的疾病、不可切除的恶性肿瘤）表明外科手术应被推迟或是禁忌，否则都应该进行手术切除。对于任何患者，使用肾上腺素能拮抗剂来阻断血液中增高的儿茶酚胺有害作用以及恢复血浆容量（慢性血管收缩作用的伤害）的药物治疗是必需的。α-阻滞剂酚苄明目前仍是许多医师的用药选择，但在许多国家无法取得。而其他α选择性阻滞剂（哌唑嗪、多沙唑嗪等）也是非常有效的。β阻滞剂（最好是β1选择性）能够用来处理心动过速或心律失常相关的情况，但是必需在α-阻滞剂使用之后以避免因为失去β2介导血管扩张作用而导致的高血压危象。假使肾上素能拮抗剂不足以充分控制血压，可以使用其余抗血压药物（钙离子拮抗剂）。两周的药物治疗通常能够将麻醉和手术的风险降至最小，但是是否持续用药则要根据临床需要决定。

　　外科切除手术传统是开腹进行的。不过目前除非是多发、巨大或恶性的嗜铬细胞瘤-副神经节瘤，大部分患者都应该选择腹腔镜手术[13]。采用腹腔镜的方法能够减少围手术期疼痛、缩短住院时间以及降低术后并发症的发生。术中处理肿瘤分离之后发生的高血压危象、心律失常或突发低血压需要有经验的麻醉团队。症状在肿瘤切除后消失，尤其大多数患者血压都是会正常的，然而术后若出现持续性高血压可能是潜在原发性高血压或是肿瘤切除不完全的提示。任何患者术后都必需常规监测尿液或血浆甲氧基肾上腺素的控制情况以确定肿瘤完全的切除；此外，推荐每年进行生化筛检（血浆游离甲氧基肾上腺素或尿液分次甲氧基肾上腺素）以预防首次表现后数年内相对高地复发率（约15%）。围手术期死亡率应该少于2.3%（资料来源于开腹手术的人群），并且预期5年生存率超过95%。

　　恶性嗜铬细胞瘤

　　 恶性嗜铬细胞瘤发生率约为5-10%，并且5年生存率小于50%。肾上腺外嗜铬细胞瘤发生恶性的几率是肾上腺的4倍之多。恶性嗜铬细胞瘤有局部侵犯周围组织或转移（多见于骨、肝脏、淋巴结和肺脏）的特性；肿瘤包膜的侵犯以及异常的染色质在良性病变也可以见到。尽管资料显示Debulking手术缺乏改善生存率和/或减少症状的效果，但许多专家仍推荐这种术式治疗[14]。恶性嗜铬细胞瘤的内科治疗除了抗肾上腺素能药外，还包括了化疗药物（环磷酰胺-长春新碱-达卡巴嗪方案）以及当肿瘤持续摄取放射性配体时使用131I-MIBG治疗剂量（提高至800mCi或以上）。然而应该注意联合上述两种治疗方法在增加毒性的观点上考量并没有好处[14]。对于表达生长抑素受体（111-碘-奥曲肽扫描阳性）的恶性嗜铬细胞瘤，使用生长抑素类似物以及用生长抑素类似物[DOTA-络氨酸(3)]-奥曲肽（DOTATOC）放射标记的放射性疗法显示有好处。关于靶向治疗，包括络氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼、索拉菲尼、伊马替尼）、血管内皮生长因子抑制剂（沙利度胺）、mTOR抑制剂（依维莫司）等仍在进行对照试验研究中[14]。无论如何临床医师必需了解到所有的这些治疗都是姑息性的，并且应该同时对患者生活质量的考量牢记于心。（赖晋智 刘震宇 译） 

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