原发性醛固酮增多症（Primary Aldosteronism）

　　原发性醛固酮增多症（PA，以下简称原醛症）是一种常见的由于醛固酮部分或完全独立于肾素－血管紧张素系统调节而自主性过度分泌导致的内分泌性高血压病。醛固酮分泌增多可使钠储留、肾素系统活性受到抑制。原醛症通常是由肾上腺醛固酮腺瘤（APA）或双侧肾上腺皮质球状带增生引起，极少数是由一种遗传性疾病糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（GRA）又称为家族性高醛固酮血症I型（FH1）引起。一些关于原醛症的错误观念需要澄清。以往认为原醛症发病率低，仅占所有高血压的不到1％，表现为低钾血症的高血压患者才需要进一步检查排除原醛症[1]。但是最近的研究表明，无论是否存在血钾异常，对所有高血压患者筛查血浆醛固酮肾素活性比值，原醛症的发病率可以高达高血压患者的12%。另有研究发现，只有小部分的原醛症患者（9-37％）存在低钾血症[2]。因此，血钾正常的高血压是原醛症的主要临床表现，低钾血症仅在病情严重时出现[3]。尽早诊断原醛症非常重要，因为该病并不少见，如果漏诊，患者可能要终身接受降压治疗，更重要的是，如果没有正确的诊断和治疗，原醛症患者比同年龄、性别、血压水平的原发性高血压患者有更高的心血管病发病率和死亡率，他们发生左室肥厚、纤维化、房颤、心肌梗死和卒中的几率更高[4]。事实上，醛固酮会导致内皮细胞功能障碍、去甲肾上腺素释放、心血管纤维化和蛋白尿，这些危害与高血压无关。目前一些针对原醛症的特异性治疗可以减轻醛固酮的上述有害影响改善患者的转归（图1）。

　　诊断

　　原醛症是一种常见的高血压病因，它会加速高血压病情进展促进心血管疾病的发生，因此重新激发了临床医生在高血压人群中检出与诊断原醛症的兴趣。内分泌协会临床指南委员会[5]已经制定出新的原醛症诊断和治疗临床指南。原醛症的诊断被划分为几个步骤：发现病例，确认病例，亚型分类。

　　发现病例

　　建议在原醛症患病率较高的患者群中进行筛查。这些患者包括：2级（160-179/100-109mmHg）或3级（＞180/110mmHg）高血压，或药物抵抗的高血压，高血压合并自发的或利尿剂诱导的低血钾，高血压合并肾上腺偶发瘤，高血压合并早发高血压家族史或小于40岁发生脑血管事件。醛固酮肾素比值（ARR）是目前最可靠的筛查原醛症的指标。建议在低钾血症纠正之后，并且停用可能导致试验结果假阳性或假阴性的药物2-3周后检测ARR。像其他生化检查一样，ARR也会有假阳性或假阴性结果，而且结果被多种因素影响（见表1）[3，6]。因此ARR只能被用作筛查，如果首次检查结果由于取样不满意等原因无法解释，需要重复检查。ARR能提供定量的结果，检测结果的明显升高提示患者诊断原醛症的可能性很大，患者可以直接接受肾上腺静脉插管取血检查。如果检测结果的升高在边缘水平，ARR需要重复或者进行排除试验。近年来，直接活性肾素分析越来越多的替代了血浆肾素活性检测以评价肾素－血管紧张素系统。目前在检测肾素和醛固酮水平方面存在的主要问题是不同实验室间检测方法和测量单位明显不同，加上诊断标准缺乏统一性，不同医疗小组间ARR诊断界定值差异很大，从20到100(ng/dl) /(ng/dl/hr)（或68到338(pMol/L)/(mU/L))[7]。多数医疗小组对坐位的患者早上取血后，采用20-40（醛固酮单位ng/dl除以血浆肾素活性单位ng/ml/h）（68-135）作为诊断截点。根据目前最大型的临床研究，ARR被用于识别那些确诊的原醛症患者时，最佳截点是25.86（醛固酮单位ng/dl,血浆肾素活性单位ng/ml/h）[3]。

　　确认病例

　　患者ARR一旦明显升高，应进一步行确证试验来确诊或排除原醛症[5]。目前常用的四种确证试验有口服钠盐负荷试验，静脉盐水负荷试验，氟氢可的松抑制试验，卡托普利激发试验。这四种试验在临床被广泛应用，尽管根据AHA标准，它们的推荐级别仅为IIb，证据类型为C类。而且，目前尚无足够的证据证实这四种试验中的一种优于其他三种。尽管这四种试验在敏感性、特异性和可靠性等方面存在差异，但是临床上的选择通常由患者的依从性、实验室的设备、成本及医学中心的相关经验来决定。最常用的试验是静脉盐水负荷试验(4小时内输入2升)，输液后血浆醛固酮水平高于7ng/dl为阳性[8]。需要注意的是，有未控制的高血压和充血性心力衰竭的患者接受口服或静脉钠盐负荷试验时应格外小心。此外，这四种试验都是基于一种假设即醛固酮自主分泌不受血管紧张素II影响，显然并不是所有醛固酮腺瘤都是如此，因此上述试验必然会出现假阴性或假阳性结果导致很多患者不能接受可以治愈疾病的肾上腺切除手术，因此一些学者主张放弃上述四种试验。

　　亚型分类

　　所有诊断原醛症的患者都应该接受肾上腺计算机断层扫描（CT），一方面可以发现较大的占位性病变这提示可能存在肾上腺皮质癌，一方面可以明确右侧肾上腺静脉的解剖，帮助下一步的肾上腺静脉插管取血术，但是肾上腺CT本身不能帮助确定原醛症的亚型。小的APA可能被漏诊，一侧的无功能腺瘤（偶发瘤）可能被认为是“罪犯”，而实际上可能是另一侧CT不能发现的APA或单侧肾上腺增生导致的醛固酮分泌增多。此外，明显的肾上腺微腺瘤可能实际上是肾上腺局部增生，因此单侧肾上腺切除可能是不适合的。无功能的单侧肾上腺大腺瘤在大于40岁的患者较为常见，CT影像学无法将它和APA区别。单侧的肾上腺增生（UAH）也可能在CT上无法识别。核磁共振在原醛症的亚型分类方面不优于CT，反而更昂贵并且容易产生运动的伪影。单侧或双侧的醛固酮过度分泌很大程度的决定了原醛症的治疗策略。影像学不能可靠的显示微腺瘤或者区分偶发瘤和APA，因此肾上腺静脉插管取血术（AVS）是分辨单侧或双侧原醛症最确切的手段。AVS建议只在外科手术可行并且能够被接受的患者身上进行。AVS诊断单侧醛固酮分泌增多的敏感性和特异性（分别为95和100％）明显高于肾上腺CT（分别为78和75％）。虽然AVS是一项较为困难的操作，尤其是在右侧肾上腺静脉（该静脉较左侧细小，通常直接引流至下腔静脉而非肾静脉）取血，但是随着术者经验不断积累，成功的概率也明显升高[9]。目前，有三种AVS策略：1）非刺激性顺序或同时双侧AVS，2）非刺激性顺序或同时双侧AVS，接着给予一剂替可克肽（一种促皮质激素类多肽）刺激后顺序或同时双侧AVS，3）持续替可克肽输入顺序双侧AVS。目前没有指南对任何一种策略进行推荐，不同策略对临床结果影响的数据也是欠缺的[11]。原醛症患者接受基本的病因分型是必要的，这样可以决定哪些患者应该考虑接受手术治疗，哪些高血压通过盐皮质激素受体拮抗剂的药物治疗就可以得到有效控制。AVS的应用必须针对每一例患者的具体情况而定，术前衡量此项检查能否帮助改善患者的预后，并且保证操作在有经验的中心进行[12]。

　　其他筛查试验

　　体位刺激试验 对于AVS未能成功同时CT提示单侧肾上腺占位的患者，一些学者主张应用体位刺激试验。这项试验起源于上世纪70年代，APA患者的醛固酮浓度存在日间变异而且不受血管紧张素II变化的影响，而特发性醛固酮增多症（IHA）的特征是对直立造成的血管紧张素II浓度的微小变化敏感性增强。最近的研究显示该试验精确性为85％。精确性的欠缺是由于部分APA仍然对血管紧张素II敏感，而部分IHA患者存在日间醛固酮分泌的波动。碘化胆固醇闪烁成像.放射性碘（131I）-19-碘化胆固醇闪烁成像在上世纪70年代初被首次应用，一种改良的物质[6b-131I]iodomethyl-19-norcholesterol(NP-59),在1977年被发现。NP-59扫描加上地塞米松抑制试验有助于对解剖和功能异常的推断。然而，这个试验的敏感性很大程度上依赖于腺瘤大小。因此，该方法无法应用于高分辨CT发现的微结节，并且在亚型分类上没有明显作用[14]。另外，由于放射性示踪剂的应用使这项试验在多数中心开展时受限。血浆18-羟皮质酮测定。18-羟皮质酮由肾上腺皮质酮的18位羟基化而成。APA患者在早上8点平卧位时18-羟皮质酮水平大于100ng/dl,而IHA患者的水平通常小于100ng/dl。但是，这一试验缺乏精确性而不能指导原醛症患者的病因诊断[5]。原醛症的家族型分类试验[FH-1（GRA）] FH-1综合征占所有原醛症的不到1％，是一种常染色体显性遗传病。原醛症发病早于20岁或具有原醛症家族史或年轻时即患有脑卒中的部分患者可能患有此病。DNA印迹法或长PCR技术完成的基因检测可以特异和敏感的检出GRA。FH-II综合征从临床上无法和非家族性原醛症鉴别，它也是一种常染色体显性遗传病，GRA的突变试验阴性。该病的发病率尚不清楚，发病可能与染色体7p22区域遗传异常有关[16]。C11美托咪酯正电子断层扫描是一种能帮助诊断单侧醛固酮分泌增多的检查，但是这种检查对检出大部分APA患者的可靠性还有待进一步证实。

　　治疗

　　  确诊的单侧原醛症（APA）的治疗方法首选腹腔镜单侧肾上腺切除术，双侧肾上腺疾病（IAH，双侧APA，GRA）建议应用盐皮质激素受体拮抗剂的药物治疗。

　　对于单侧的原醛症，如果肾上腺静脉插管取血证实诊断并确定有手术指征，手术治疗可以使所有患者血钾水平恢复正常[5]。单侧肾上腺切除术后约50％（35－60％）的APA高血压可以被治愈（定义为不需要服用降压药物血压降至140/90mmHg以下），如果定义的治愈血压为160/95mmHg以下，治愈率可高达56～77％[5]。与术后高血压恢复有关的因素包括没有多于1位的一级亲属患有高血压，术前应用一种或两种降压药物[17],已知的高血压患病时间，是否存在血管重构[18]。与开腹手术相比，腹腔镜肾上腺切除术住院时间较短和并发症发生更少[19]。对于未接受手术或双侧肾上腺疾病的患者，药物治疗推荐如下：盐皮质激素受体拮抗剂在血压控制和靶器官保护方面是有效的。螺内酯作为一种可选择的药物已经有四十多年的历史。对于IHA患者的几项观察性研究发现，每日口服螺内酯50～400mg持续1～96个月，收缩压平均下降25％，舒张压下降22％。螺内酯导致的男性乳腺发育是剂量相关的，但是绝经期女性与螺内酯治疗相关的月经紊乱发生率不清。坎利酮（一种螺内酯的活性代谢物）或坎利酸钾，如果有药可以考虑应用，性激素相关的副作用可能会减少。另外，小剂量噻嗪类利尿剂，氨苯蝶啶或阿米洛利也可以考虑应用以减小螺内酯的剂量及相关副作用。螺内酯的起始剂量应为每日一次12.5～25mg。最小有效剂量可以逐渐增量滴定，最大用量是每日100mg。依匹乐酮是一种新的选择性盐皮质激素受体拮抗剂，没有抗雄激素和孕激素激动的作用，因此可以减低内分泌副反应的发生。它具有大于60％的螺内酯盐皮质激素拮抗作用，耐受性良好但售价较贵，半衰期短而需要一日多次服药，并且目前尚无治疗原醛症的临床试验证据[20]。起始剂量为25mg每日一次或两次。

　　其他药物

　　远曲小管上皮钠通道活性的上调是醛固酮调节钠钾浓度的主要作用机制。阿米洛利作为一种上皮细胞钠通道拮抗剂的模型，已经被多个研究证实可以用于原醛症的治疗，虽然疗效不及螺内酯。阿米洛利是一种非排钾利尿剂，可以减轻原醛症患者的高血压和低血钾，总体耐受性良好，没有类似螺内酯的性激素相关副作用，但是也没有保护内皮细胞功能方面的有益作用[21]。钙通道阻断剂，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂在原醛症患者中的观察很少，总体上，它们是抗高血压药物但是没有抑制醛固酮过多分泌的作用，相关的支持研究规模很小，方法学上也有弱点，并且并未观察患者的主要终点事件。醛固酮合成抑制剂可能在未来有应用前景。

　　图1 高血压患者中原醛症高危患者的诊治流程图[5]  表1可能影响醛固酮肾素比值导致假阳性或假阴性结果的因素

　　*肾素抑制剂降低血浆肾素活性但是升高DRC，当肾素测量的是血浆肾素活性时可能导致假阳性结果，当肾素测量的是DRC时出现假阴性结果。PHA-2－假性低醛固酮症2型（家族性高血压合并正常肾小球滤过率的高钾血症）FP:假阳性，FN:假阴性

　　（Franco Mantero , Gian Paolo Rossi , Enrico Agabiti Rosei

　　Endocrine Unit, Department of Medical and Surgical Sciences, University of Padua, Italy

　　Internal Medicine Department of Clinical and ExperimentalMedicine, University of Padua, Italy

　　Clinica Medica, Department of Medical and Surgical Sciences, University of Brescia, Italy郭潇潇 刘震宇 译）

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