施仲伟教授｜2020版加拿大难治性高血压管理指南解读

以下文章来源于医学前沿网 ，作者施仲伟

2020版加拿大难治性高血压管理指南解读

仲伟（上海交通大学医学院附属瑞金医院　心脏科，上海　200025）

《2020版加拿大难治性高血压管理指南》（以下简称加拿大指南）已于近期发表[1]。这是加拿大高血压指南委员会（The Hypertension Canada Guidelines Committee，HCGC）首次撰写有关难治性高血压的指导性文件，为此成立了由7名专家组成的写作组，收集了于2019年4月之前发表的所有相关文献。写作组成员独立阅读文献、并按标准方法学对文献的设计、方法学和结果进行循证分级，由组长汇总意见后撰写指南初稿。初稿和相关证据递交HCGC审阅，写作组成员再根据HCGC的反馈意见进行修改，最后由HCGC全部81名成员投票批准指南发表。值得一提的是，为了保证指南内容的专业信誉，HCGC成员均是没有任何报酬的志愿者，工作经费由高血压学会报销，不接受厂商赞助。

撰写加拿大指南的目的是为临床工作者提供有关难治性高血压患者诊断和治疗思路的基本框架。这一框架所提供的建议和推荐基于现有循证证据，其中有些还不完整或不成熟，不一定适用于所有患者。因此，各级医师在应用指南时，应考虑患者的个人意愿和具体情况，为患者制订个体化的治疗方案。

难治性高血压是常见疾病，而加拿大指南是专门讨论难治性高血压管理的全球第一个“国家级”指南，其篇幅虽短但内容丰富，且有不少独特的观点，值得我们学习和借鉴。本文介绍加拿大指南的主要内容。

1　难治性高血压的定义、流行病学和患病率

加拿大指南的难治性高血压定义为：尽管使用至少3种降压药物（最好包括1种利尿剂）并用至最佳剂量，血压水平仍然高于靶目标值[1]。这一定义相对简单，与其他国家的高血压指南不尽相同。例如，我国指南的难治性高血压是指在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括1种噻嗪类利尿剂）至少治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标[2]。欧洲指南的难治性高血压定义则是：尽管患者依从性良好、而且排除了假性高血压和继发性高血压，医生的治疗方案（生活方式干预和至少3种足剂量的降压药物，包括1种利尿剂）仍然未能使患者血压降至＜140/＜90 mmHg[3]。

真正难治性高血压是排除了假性难治和各种继发性高血压之后的一种诊断。而导致假性难治的原因包括药物依从性差、白大衣效应和治疗惰性，也称为表观难治性高血压（apparent treatment-resistant hypertension）。文献中的大多数人群研究并未排除假性难治的原因，因此，这些研究结果主要适用于表观难治性高血压。一项纳入91项研究共3 207 911例高血压患者的汇总分析显示，表观难治性高血压的患病率为14.7%，真正难治性高血压的患病率为10.3%；真正难治性高血压患病率较高的人群包括老年患者（12.3%）、慢性肾脏病患者（22.9%）和肾移植受者（56.0%）[4]。难治性高血压的患病率还取决于高血压的定义，例如，美国的抽样调查显示，采用≥140/90 mmHg或≥130/80 mmHg作为高血压诊断标准时，表观难治性高血压的患病率分别为17.7%和19.7%[5]。

与非难治性高血压相比，表观难治性高血压患者的不良心血管事件发生率显著增高。例如，一项回顾性队列研究对205 750例高血压患者平均随访3.8年，难治性高血压和非难治性高血压患者的心血管事件发生率分别为18.0%和13.5%（P＜0.001），难治性高血压患者发生心血管事件的风险比（hazard ratio，HR）为1.47（95%CI为1.33～1.62）[6]。另一项前瞻性队列研究对6191例高血压心血管病患者平均随访7.1年，结果显示，难治性高血压患者即使血压得到控制（使用≥4种降压药物后血压＜140/90 mmHg），心血管病死亡率（HR为1.86，95%CI为1.10~3.15）和全因死亡率（HR为1.64，95%CI为1.07～2.52）仍然显著高于血压得到控制的非难治性高血压患者[7]。

笔者认为，加拿大指南有关表观难治性高血压的定义不甚准确。我们或许可以将难治性高血压分成以下三种临床类型：①真正难治性高血压；②假性难治性高血压，即药物依从性差、白大衣效应或治疗惰性等原因导致的患者血压不能达标；③表观难治性高血压，包括真正难治性高血压和假性难治性高血压。

2　难治性高血压的诊断

2.1　血压测量　评价高血压患者预后的队列研究大多数采用诊室血压测量来检出难治性高血压患者。然而，在根据诊室血压诊断为难治性高血压的8295例患者中，24 h动态血压监测显示其中37.5%的患者血压已经得到控制[8]。因此，在准确、规范化地测量诊室血压的基础上，还应测量诊室外血压（首选动态血压监测）以排除白大衣效应。如果没有动态血压监测设备，也可采用家庭血压测量来排除白大衣效应。

2.2　药物治疗最佳化　治疗高血压的一线药物是肾素-血管紧张素系统阻滞剂（血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂）、二氢吡啶类钙通道阻滞剂和长效噻嗪样利尿剂（吲达帕胺或氯噻酮）。在针对难治性高血压患者的临床试验中，通常联合使用上述三类药物，称为A-C-D组合。但尚无随机对照研究证实这种组合的临床疗效优于其他组合。此外，在患者不能耐受某种一线药物时，需要选择其他降压药物。因此，目前没有足够的证据支持在诊断难治性高血压时，应使用某些特定的药物类别或药物剂量。

使用加重高血压的药物和临床惰性也是假性难治性高血压的原因。加重高血压的药物包括钙调神经磷酸酶抑制剂、甘草、促红细胞生成素、酪氨酸激酶抑制剂、非甾体抗炎药、可卡因、安非他命、口服避孕药、拟交感神经药和糖皮质激素。如有可能，停用这些药物可以帮助改善血压控制。临床惰性并不少见，是指在治疗未达标的情况下，医务人员没有适当地启动或强化治疗措施。降压药物或其剂量选择不当，也会导致表观难治性高血压。

2.3　依从性问题　一项汇总分析显示，31.2%的表观难治性高血压患者存在服药依从性差的问题[9]。在不同研究中，依从性差的发生率差别很大（3.3%～86.1%），最重要的影响因素是采用何种方法评价依从性：根据患者填写的调查表或去药店配药的数量进行评价的研究，通常显示较高的依从性；而采用客观方法（如液相色谱-质谱联用技术对血清或尿样进行生物检测，或医务人员直接观察患者服药）进行评价的研究，显示较低的依从性。客观方法虽然能够更准确地评价服药依从性，但费用昂贵或难以实施。因此，专家们一致认同依从性差是导致假性难治性高血压的重要原因，但在推荐用何种方法评价依从性的问题上无法达成共识。

2.4　诊断阈值　既往研究大多数采用血压140/90 mmHg作为界定难治性高血压的截点，但加拿大指南不推荐采用特定的单一数值来定义难治性高血压，理由是：①血压读数与测量方法有关，例如自动诊室测压方法得到的数值通常低于医生手动测压；②血压靶目标取决于患者的心血管风险水平[10]：单纯高血压患者＜140/90 mmHg，糖尿病患者＜130/80 mmHg，高危患者＜120/80 mmHg。根据一项随机对照试验结果[11]，最新指南已经推荐将高危患者的收缩压降低至＜120 mmHg。这会导致更多的患者成为难治性高血压患者。对这些患者采用4种以上药物进行更强化的降压治疗，是否能够进一步改善预后，还是徒增医源性并发症，目前还不清楚。为了更好地评估和管理那些疑诊或确诊的难治性高血压患者，有必要建立多学科团队。由于准确诊断真正的难治性高血压常需要动用较多的医疗资源，建议将疑诊患者转至有经验的高血压中心。

3　难治性高血压的治疗

本节讨论难治性高血压患者的非药物治疗和药物治疗。按照指南要求，推荐药物治疗应基于随机临床试验对临床终点事件的评估。然而，在难治性高血压患者人群中，迄今仍缺乏此类试验。因此，本节根据现有的文献和证据，提出难治性高血压患者的治疗思路。

3.1　非药物治疗　加拿大高血压指南推荐所有高血压患者均应减少钠盐摄入、增加钾摄入、健康膳食、控制体重、限制饮酒和减轻精神压力[10]。这些干预措施同样适用于难治性高血压患者。

3.2　药物治疗　仅有少数几项随机对照试验评价了第四种降压药物的疗效，这些试验存在观察时间较短和单纯评价降压效果的不足之处。系统综述提示螺内酯降低血压的作用大于其他降压药物。但是，不同试验的血压测量方法、临床结果和患者人群差别很大。另外，试验显示多沙唑嗪、比索洛尔、阿米洛利和可乐定也都能降低血压。因此，HCGC决定，对于难治性高血压患者选择第四种降压药物的问题，不采用指南的形式优先推荐某一种特定药物。以下详细介绍相关文献，希望有助于医师们的临床选药决策。

3.3　选择第四种药物时的降压作用考虑　英国高血压学会的第二项高血压预防和治疗试验（PATHWAY-2）纳入314例难治性高血压患者，采用安慰剂对照、交叉设计和家庭自测血压的方法，评价在A-C-D组合基础上加用螺内酯、比索洛尔或多沙唑嗪治疗12周的降压效果，结果显示，三种药物降低收缩压的作用均显著强于安慰剂，其中螺内酯作用最强（-8.70 mmHg），显著优于比索洛尔（-4.48 mmHg）和多沙唑嗪（-4.03 mmHg）（均P＜0.0 001）[12]。难治性高血压最佳治疗试验（ReHOT）纳入187例难治性高血压患者，随机分组加用螺内酯或可乐定治疗12周，螺内酯和可乐定降低诊室血压的幅度相近（分别为-15.1/-7.7 mmHg和-13.7/-6.4 mmHg，均P＞0.05），但螺内酯降低24 h动态血压的作用强于可乐定（分别为-11.8/-6.3 mmHg和-7.3/-3.9 mmHg，均P＜0.05）[13]。汇总分析也显示螺内酯的降压作用显著强于安慰剂和活性对照药物。

3.4　选择第四种药物时的临床效益考虑　如前所述，现有随机对照试验的随访时间短、未能评价特定药物对临床终点事件和死亡率的影响。这些试验显示：加用第四种药物能显著降低血压，其中螺内酯降压作用最强。但是，在A-C-D组合治疗基础上加用螺内酯，形成了对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的双重阻滞，长期使用可能增加高钾血症或急性肾损伤的风险。英国一项队列研究纳入8639例新近加用第四种降压药物（螺内酯、β受体阻滞剂或α受体阻滞剂）的难治性高血压患者，随访3年，目的是比较加用不同药物对主要终点事件（死亡、心肌梗死或卒中）的影响。用倾向分数匹配方法校正混杂因素后，与螺内酯相比，β受体阻滞剂和α受体阻滞剂发生主要终点事件的HR分别为0.81（95%CI为0.55～1.19）和0.68（95%CI为0.46～0.96）[14]。这一结果应谨慎解释，因为不能完全排除残余的混杂因素。另外，在难治性高血压患者中，很可能存在着一部分尚未诊断的原发性醛固酮增多症患者，此种状况可部分解释为何螺内酯降压作用最强。

总之，现有文献表明加用螺内酯、比索洛尔、多沙唑嗪、阿米洛利或可乐定作为第四种药物均能显著降低血压，螺内酯降压作用相对最强。但是，目前还没有头对头比较依普利酮和螺内酯的研究，也没有评价药物降压作用是否存在种族差异或性别差异的研究，更缺乏评价长期临床效益的随机对照试验。因此，加拿大指南不推荐优先选择某个特定的药物，建议医师在临床判断和考虑药物不良反应的基础上对患者进行个体化处理。

4　难治性高血压的器械治疗

本节讨论的器械干预方法包括经导管去肾交感神经术、髂动静脉吻合术和压力感受器激活疗法。在加拿大，上述方法尚未被批准使用。腰交感神经切除术降压有效，但伴随严重的不良反应，因此在安全有效的降压药物问世之后已不再采用。

过去10年中，肾动脉交感传入神经消融技术（renal denervation，RDN）发展迅速。最初几项试验显示RDN能使难治性高血压患者的诊室收缩压降低20～30 mmHg，但随后的Symplicity HTN-3试验发现消融治疗组和假手术组的降压效果无显著差异[15]。这些试验结果的不一致可能与研究设计、患者依从性和消融技术的某些缺陷有关。因此，晚近的试验改进了设计方案，采用多电极导管或新技术（如超声）以确保完全消融，还纳入了轻度高血压患者。在这些新试验中，与假手术对照组相比，RDN能显著降低动态血压，尽管降幅仅有4～6 mmHg，但这些试验的随访时间较短（2～6个月），没有报告能否减少临床事件。因此，目前还没有足够证据来推荐采用RDN治疗难治性高血压。

压力感受器激活疗法通过激活颈动脉体肌源性拉伸反射来降低交感神经活性和降低血压。尽管早期研究结果令人鼓舞，随机双盲的Rheos Pivotal试验未能证实该疗法具有显著的降压作用[16]。改进后的第二代器械采用单个电极刺激单侧颈动脉体，有望提高手术安全性，但研究对象已转向心力衰竭人群。通过增加颈动脉窦部管壁应力来调节血压的血管内释放装置MobiusHD，最近已经投入临床试验。随机开放对照试验发现髂动静脉吻合术有显著的降压作用，但1/3的患者出现手术或器械相关并发症，导致这一技术不再进一步研发。

总之，器械治疗或许有望在将来用于治疗难治性高血压，但目前证据还不足，仅限用于临床研究。在指南应如何推荐难治性高血压患者使用器械治疗的问题上，专家组未达成共识。

5　总结和今后方向

加拿大指南总结了现有全部高质量的证据，目的是指导各级医师更有效地诊断和治疗难治性高血压。指南的关键信息可归纳为以下8点：①难治性高血压定义为：尽管使用≥3种降压药物（最好包括1种利尿剂）并用至最佳剂量，血压水平仍然高于靶目标值。②准确测量诊室血压和诊室外血压，是诊断难治性高血压的关键。③在诊断真正难治性高血压之前，应排除表观难治性高血压的其他原因，包括依从性差、白大衣效应和继发性高血压。④药物治疗应最佳化，包括使用长效制剂和1种利尿剂（最好是噻嗪样利尿剂，即氯噻酮或吲达帕胺）、增加剂量至最大可耐受剂量。⑤对疑诊为难治性高血压的患者，须评价其服药依从性、是否存在阻塞性睡眠呼吸暂停。⑥疑诊为难治性高血压的患者，仍有可能得益于健康行为干预，包括减少钠盐摄入。⑦在三联药物治疗基础上，加用螺内酯、比索洛尔、多沙唑嗪、阿米洛利或可乐定均能显著降低血压，其中螺内酯降压作用最强。⑧器械治疗的证据不足，目前不推荐临床应用。

今后，写作组将每年一次系统地复习证据，并在此基础上修订和更新加拿大高血压指南的难治性高血压部分。已经确定要优先评价的知识点包括但不限于下列4项：①确定难治性高血压患者的最佳初始三联药物治疗方案（包括1种利尿剂）；②采用可靠的长期心血管终点事件数据来评价难治性高血压患者应如何选择第四种药物和进一步递增的药物；③评价患者亲属参与服药依从性管理（包括健康行为）的作用；④进行难治性高血压诊断策略的经济学分析，在转诊及筛查导致医疗费用增加和改善血压控制的获益之间寻找平衡点。

参考文献

[1]HIREMATHS,SAPIR-PICHHADZE R, NAKHLA M, et al. Hypertension Canada’s 2020 Evidence Review and Guidelines for the Management of Resistant Hypertension[J]. Can J Cardiol, 2020, 36(5):625-634.

[2] 中国高血压防治指南修订委员会，高血压联盟（中国），中华医学会心血管病学分会，等．中国高血压防治指南（2018年修订版）[J]．中国心血管杂志，24（1）：24-56．[3] WILLIAMS B, MANCIA G, SPIERING W, et al. 2018 ESC/ESH
医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科教授，主任医师，从事心血管内科临床工作40多年。兼任中国老年学学会心脑血管病专业委员会常务委员，中国医药教育协会高血压专业委员会委员，上海市超声质量控制中心专家委员会委员，国家自然科学基金委员会医学科学部评审专家。担任《中华医学杂志》《中华心脏与心律电子杂志》《中华内科杂志》等10余本杂志副主编、编委或特约审稿专家，发表论文500余篇，主编或参编《内科手册》《心血管疾病诊治策略》《中国国家处方集》《中华医学百科全书》《临床超声影像学》等专著40余部。美国心脏协会会员，欧洲心脏学会会员。1996年获世界心血管超声学会和中华医学会联合授予的“超声贡献奖”，2013年获美国心脏学会授予的“国际交流奖”。