经导管去肾脏交感神经术治疗顽固性原发性高血压

中国高血压联盟的建议与立场

专家组成员：
刘力生，赵连友，朱鼎良，吴兆苏，蒋雄京，王继光，高平进，谢良地，李南方，孙宁玲，陈鲁源，陶军，祝之明，曾春雨，李卫，李新立，李勇，王文，张宇清，王浩, 袁洪，张新华，王海燕，李学旺，曾正培

写作组成员：
刘力生，蒋雄京，孙宁玲，高平进，李南方，谢良地，陈鲁源，陶军，祝之明，曾春雨，李卫，李新立

通信作者：
蒋雄京，中国医学科学院 阜外心血管病医院高血压诊治中心 

写作提纲与任务分配
1.我国的顽固性高血压流行病学：如何定义顽固性高血压，使期具有更好的临床可操作性和实用性（高平进）；顽固性高血压与心血管危险（谢良地） 

2.顽固性高血压的诊断与治疗问题：如何规范筛查真性顽固性高血压（李南方）；如何评价当前真性顽固性高血压的非介入治疗方法（陈鲁源）；

3.肾神经与高血压的病理生理（陶军），肾神经的局部解剖与RDN技术的原理（曾春雨） 

4.RDN技术的现状与全球经验回顾,目前存在的问题与解决对策（蒋雄京）

5.在我国如何开展高质量的RDN临床研究（祝之明）

6.RDN风险效益权衡，卫生经济学问题（李卫）

7.RDN术临床适应症的把握（李新立）

8.行业协会和行政主管部门如何规范RDN术准入制度和医疗行为（孙宁玲）

9.全文审阅（刘力生) 

高血压是心血管疾病的主要危险因素，可引发脑卒中、冠心病、心力衰竭及肾功能不全等。我国成人高血压的患病率约18.8%，且呈逐年上升趋势，治疗高血压及其并发症造成巨大的社会经济负担。尽管目前可供高血压患者选择的降压药很多，但在接受规范降压治疗的患者中仍有部分患者血压不能达标。如果在生活方式改善的基础上规律服用3种足量的不同作用机制的降压药物，其中之一为利尿剂，血压仍不能达标，或至少需要４种药物才能使血压达标时，临床上称这类高血压为顽固性高血压[1,2]。由于目前顽固性高血压定义的界限模糊,其患病率实际上难以进行准确调查, 根据一些大样本的抗高血压临床试验结果推算，其患病率约占高血压人群的5 % -10 %。至今，尚无针对顽固性高血压自然转归的评估性研究。近年的资料表明，顽固性高血压患者的心血管事件及全因死亡的相对风险是血压控制较好患者的2.3倍[5a]。大规模、较长时间的队列研究提示，顽固性高血压患者的靶器官损害、心脑血管事件风险及全因死亡均明显增加[6a-7a]。三种以上药物无法控制的顽固性高血压患者，其发生心血管事件的风险，包括脑卒中、TIA、心肌梗死、死亡、心力衰竭、肾功能不全等，是血压能得到良好控制患者的4倍[8a-10a] 。大样本的亚太人群队列研究发现血压水平与心血管危险呈对数线性正相关，随着血压水平升高，心血管危险呈倍数放大。因此，控制高血压是预防心血管危险的关键，尤其是控制II/III级高血压心血管获益最大。由于顽固性高血压服药种类多，降压疗效差，心血管并发症明显增多，成为临床难点，格外引起重视, 临床上一直在寻找新的治疗手段，希望能够简单、安全、有效地控制顽固性高血压。

导致顽固性高血压的原因多为持续存在的不良的生活方式、降压治疗的依从性差以及精神心理疾病、内分泌疾病、睡眠呼吸暂停低通气综合症、慢性肾脏病、肾血管疾病等继发性高血压的存在。因此当我们面对一个难于控制的高血压病人时，需要采用诊室血压测定、家庭自测血压和24小时动态血压检测的方法共同确定明确是否为真正意义的严重高血压，排除假性高血压、白大衣现象和不正确的血压测量而导致“血压难于控制”的假象；仔细分析其“难治”的原因，评估降压药物治疗的合理性、依从性；矫正其不良生活方式，限盐、限酒、戒烟、有氧运动、减轻体重，减轻精神压力，保持心理平衡；调整服药种类、数量、频率和时间，设法提高患者治疗的依从性；近年来随着对继发性高血压病因认识的深入和临床诊断技术的提高, 各种继发性高血压的检出率明显增高，继发性高血压往往具有血压水平较高、多种药物治疗血压仍然难以控制以及通过针对病因的治疗可以明显控制甚至治愈高血压的特点，需要从病史、血压增高的特殊表现、伴随的症状、体征及常规实验室检查中注意排查继发性高血压可能性，病因的诊断对于高血压患者治疗策略的选择和预后具有十分重要的意义，应给与充分的重视。在纠正不良生活方式、改善治疗的依从性、保证检测方法的正确性、充分考量了治疗方案合理性和切实排查了继发性高血压的基础上应该再次评价患者是否为真正意义的难治性高血压。 

目前对顽固性原发性高血压的抗高血压药物治疗，一般推荐合理的至少三药联合降压治疗（通常包括1种利尿剂，以及在评估肾功能和潜在高血钾风险后增加一种醛固酮拮抗剂）；不仅如此，还要求剂量足够，而且要明确方案是除利尿剂外以哪2种药物为基础的联合，而不是多种药物盲目的叠加。此外，高盐饮食的患者很常见，如何严格限盐、合理地使用利尿剂，也是值得关注的问题。今后需要对不同的≥3种抗高血压药物联合降压方案进行对照性研究，通过ABPM检查那种方案降压效果更好。还要选择优化的标准的抗高血压药物联合降压方案与有创非药物降压方案进行对照性研究，研究那种方案降压效果更好，预后更好。

许多研究表明，交感神经过度激活不仅是高血压发生和维持的关键因素[2a，3]，而且在代谢综合症、充血性心力衰竭、终末期肾病、阻塞性呼吸暂停综合征等疾病的发生发展中亦可能起重要的促进作用。因此，抑制交感神经的过度激活被认为是治疗顽固性原发性高血压及其相关并发症的一个重要靶点。上世纪50年代前，在临床上没有有效降压药的情况下，外科医师尝试切除内脏交感神经治疗严重高血压，虽然降压非常有效，但该手术创伤大，手术致死、致残率均较高，并伴有严重的长期并发症如严重的体位性低血压以及肠道、膀胱、勃起等功能障碍[4，5]。随着有效降压药的相继问世，该治疗方法逐渐被淘汰。近几十年来，由于经皮经导管射频消融器械的飞速发展，对内脏交感神经进行微创选择性射频消融在技术上已能实现。因此，经导管射频消融去肾交感神经（Catheter-based renal sympathetic denervation，以下简称RDN）治疗顽固性高血压的研究和应用应运而生。RDN是一项新的治疗顽固性高血压技术，通过阻断肾交感神经的传出和传入纤维降低肾脏局部及全身的交感神经活性发挥作用。这项技术进入临床研究已近五年余，全球已积累上千例的治疗病例。临床医师和患者在对这项技术充满期待的同时，也有许多疑问和担心。中国高血压联盟就这一领域的现状与问题邀请相关专业的专家开展深入讨论，提出建议与共识。 

RDN的病理生理依据
肾脏是人体最重要的调节血压器官。肾交感神经分为传出纤维和传入纤维，其中传出纤维过度激活产生和分泌过多的去甲肾上腺素，使肾血管收缩肾血流量减少，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管收缩、水钠重吸收增多，而传入纤维的过渡激活，可激活中枢交感神经系统，使全身交感神经活性亢进，从而引起肾脏、心脏和血管等靶器官的结构和功能改变, 导致高血压、充血性心力衰竭等[6]。因此，理论上肾脏去交感神经可降低肾脏局部和全身的交感神经活性。肾交感神经纤维进出肾脏绝大部分经肾动脉主干外膜，这一解剖特点决定了RDN可选择性消融肾交感神经纤维。通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性的目的。临床研究亦证实了RDN确实可以显著减低肾脏局部、肌肉、乃至整个机体交感神经活性 [7，8]。因其微创，高度选择性作用于肾交感神经，不影响腹部、盆腔和下肢的交感神经，故该方法具有副作用较少，无全身不良反应，恢复时间快等优点。

RDN的临床疗效
2009年Krum等最早报道了RDN治疗顽固性高血压的研究结果[7]。该研究在澳大利亚和欧洲的5 个中心共纳入50 例顽固性高血压患者，其中5 例患者因解剖原因未行RDN治疗。结果显示，诊室血压在1、3、6、9、12 个月较治疗前分别降低14/10 mm Hg、21/10 mmHg、22/11mmHg、24/11 mmHg、27/17 mmHg。对其中10 例患者进行肾脏去甲肾上腺素溢出率测定显示术后溢出减少47%，表明RDN能够在一定程度上降低肾脏局部的交感神经活性。随后，该研究组进一步扩大样本量至153 例，并进行2年的随访 [9]。结果显示患者在术后1、3、6、12、18和24月随诊时,诊室血压分别降低了20/10 mmHg、24/11 mmHg、25/11 mmHg、23/11 mmHg、26/14 和32/14 mmHg。其中92%的患者对治疗有反应（定义为术后诊室收缩压降低≥10mmHg）。随后, 2010年报道了一项多中心、前瞻性、随机对照的研究（Symplicity HTN-2） [10]。该研究共纳入24个中心的106 例顽固性高血压患者。RDN组在术后仍坚持多种降压药物的联合治疗，对照组仅行多药联合治疗(药物剂量配比经优化处理)。随访6个月时，主要终点诊室血压在RDN组从基线的178/96mmHg减少了32/12mmHg，而对照组诊室血压从基线水平178/97 mm Hg升高了1/0mmHg。总体上，RDN组比对照组血压降低了33/11 mmHg（P < 0.0001）。两组患者在1个月时开始产生降压疗效差异，差异在整个研究中维持。六个月时对部分患者的24小时动态血压监测亦显示相似趋势，但差异程度较诊室血压明显缩小，RDN组血压降低11/7 mmHg，对照组降低3/1 mmHg。六个月后，药物组愿意接受RDN治疗的35例患者进行了RDN治疗，同样看到了类似的明确的降压效果。目前美国组织进行的Symplicity HTN-3[？]也是一项多中心、前瞻性、RDN与药物随机对照的研究，样本量扩大到500余例，并且在RDN组内随机设假手术组，这一结果有望能进一步澄清RDN的疗效。

除显著的降压作用外，小样本的研究和个案报道亦提示该方法对胰岛素抵抗[11，12]、呼吸睡眠暂停综合症[13]、室性心律失常[14]、终末期肾病[15]等存在交感神经过度激活的疾病有益，而且这种作用可能不依赖血压的降低。 

RDN的安全性
操作相关的并发症和不良反应的发生情况：研究显示[7，9，10]，RDN具有较好的安全性，约3%的患者发生动脉内导管操作相关并发症，这包括：股动脉假性动脉瘤、血肿和肾动脉夹层，经适当处理均无后遗症。RDN射频能量传递中主要不良反应为术中、术后短暂的明显腹部疼痛，系射频能量损伤肾动脉外膜所致，使用镇静镇痛剂如吗啡、芬太尼、咪达唑仑等可缓解。小部分患者射频过程中有一过性的心动过缓伴血压下降，可能系疼痛诱发的迷走神经反射，需要静脉推注阿托品和升压药治疗。
随访期间并发症和不良反应发生情况：随访期间，未发现与RDN相关的肾动脉狭窄、动脉瘤和动脉夹层。1年随访中，Symplicity HTN-1 无死亡，Symplicity HTN-2有2例死亡，但与RDN本身无关；eGFR 无论与术前比较还是二组间比较，均无显著统计学差异。未发现明显的体位性低血压。另外，因交感神经在机体应激反应中发挥重要的调节作用，消融术后机体的应激反应能力是否受损是临床医师关注的焦点问题。最近Ukena等[16]的研究显示：术后3个月患者静息和最大运动耐量时的血压均较基线时明显下降，且运动后2min血压较基线时亦明显降低。虽然静息心率较术前有所下降，但运动后最大心率和心率的增加和术前无明显差别。而且，术后3个月心率恢复时间明显缩短。该研究提示RDN并不影响生理性心肺功能，不损伤机体对应激的反应能力。 

RDN的现状与问题

综上所述，目前发表的文献显示RDN的初步结果鼓舞人心，作为抑制交感神经过度激活的一种新方法，不仅降压作用显著，不良事件少，而且有可能改善胰岛素抵抗，减轻阻塞性呼吸暂停综合症的严重程度等，为这些疾病的治疗提供了全新的思路。但因样本量小，随访时间短，研究方法局限，该技术要在临床上进一步应用，仍有许多问题尚不明了，积极稳妥的开展相关的临床研究很有必要，主要有以下几个方面问题需要回答：1.RDN手术成功与否的判定标准与RDN技术的适宜人群：目前没有即刻评价RDN技术成功指标，成功与否要看随访过程中血压下降程度。扩大的Symplicity HTN-1（N=153)中,1-12月随访RDN治疗降压有效率69%-79%，其余患者诊室收缩压下降不足10 mm Hg，提示如果按文献的入选标准，约20%-30%的患者治疗无效。是入选人群不当还是消融不够彻底？如为前者，应寻找预测术后消融效果的检测方法，以筛选出适合手术的人群；如为后者，应找出提高消融成功率的方法和评价术后即刻消融技术成功的检测指标。2.长期安全性和疗效：肾神经有重要的生理功能，去神经的中远期影响尚不清楚；自分泌或全身交感反馈机制以及传出神经再生是否会影响长期疗效有待评估。此外，由于目前的研究样本量小，统计效能有限，随访时间短，去神经是否能真正减少硬指标即主要心血管事件的发生率有待进一步随访和研究。3.利弊权衡：该方法费用较高，也有介入治疗的潜在风险，风险效益比如何权衡？到目前为止，鲜有研究对RDN的风险与效益、成本与效果做过详细的分析和报道。在后继的研究中，除了大规模的临床试验和长期的随访研究结果外，从卫生经济学角度出发，评价RDN的成本－效果也是十分必要的。如平均每降1 mm Hg的血压的成本，平均每维持正常血压一年的成本等，同以前的或日后出现的其它技术相比，成本－效果如何？这些研究数据的获得，有利于明确RDN技术的定位和应用。4..临床适应症的把握：作为一种介入治疗技术存在临床获益-风险问题。因此临床上要严格掌握RDN适应症。2012 ESH公布的专家共识推荐RDN适应症为：顽固性原发性高血压患者，足量应用3种或以上包括利尿剂在内的不同机制降压药物，诊室收缩压（SBP）≥160mmHg,如合并2型糖尿病者SBP≥150mmHg。其eGFR≧45ml/(min*1.73)，肾动脉主干直径≧4mm并且长度≧20mm。该推荐有诸多不足，难以把握一些特殊情况，如：这类顽固性原发性高血压患者中，如何分辨那些存在肾交感神经过度激活？降压药物不能耐受或依从性差的严重高血压患者；计划怀孕禁用多药联合降压的女性严重高血压患者。另外，该方法可否用于治疗其他存在交感神经过度激活的疾病如：代谢综合症、慢性肾病、充血性心力衰竭、肥胖、阻塞性呼吸睡眠暂停综合征、室性心律失常等？诸如此类这些特殊情况均需进行针对性的研究才能澄清。 

今后我国RDN长期安全性和疗效研究应侧重注意以下几点：1.严格的患者筛选：目前应仅限于严重顽固性高血压患者应用，且应对患者进行充分评估，排除假性高血压、白大衣高血压等假性顽固性高血压及继发性高血压。2.严谨的试验设计：在全国范围内开展大样本、多中心、前瞻性、随机、对照、盲终点(PROBE)研究；如条件具备，可考虑采用假手术组作为对照、对患者设盲，以客观评估RDN安全性和疗效。3.全面的血压和靶器官评估：除诊室血压之外，24小时动态血压监测应考虑作为观察指标，评价心、肾、血管的结构与功能，以更客观、全面地评价RDN控制血压的综合疗效。4.随访时间应至少6－24月，并长期随访；观察其长期降压效应，及是否改善其他交感激活相关疾病（心衰、OSAS、胰岛素抵抗等），并监测远期肾动脉结构异常（斑块、狭窄/扩张、动脉瘤等）、肾脏交感神经再神经化情况及其影响。5.探索中枢、心血管、肾脏交感激活的客观临床指标，进一步明确RDN治疗高血压的机制及协助筛选适宜患者。 

行业协会和行政主管部门如何规范RDN的开展
我们当前的共识为：RDN技术主要用于药物控制无效且伴有心脑血管疾病进展风险的顽固性原发性高血压患者。鉴于这种技术是一种高血压治疗的新型介入性治疗技术，有潜在的风险和不确定因素，开展此技术的临床应用要严谨科学，首先要有评估顽固性高血压的合格专业团队和核心实验室，另外需要有验证过关的肾动脉专用射频导管和相关设备，同时还有对介入医生导管操作经验和能力的需求。如不能具备以上三个条件，盲目地开展RDN可能会造成对患者的伤害。基于此，卫生行政部门以及中国医师协会相关学会（心血管分会、高血压专业委员会、高血压联盟）共同制定相关的文件，建议： 1、难治性高血压应在具有高血压专业筛查能力的医院以及有经验的专业医生的诊断评估后，按照难治性高血压诊断和治疗中国专家共识的筛查条件确定为真性难治性高血压，对有适应症的患者方可推荐RDN治疗。2、实行RDN技术的医院应具有介入治疗准入资质。3、采用的RDN设备和导管，应通过SFDA认证批准。4、RDN治疗的操作应由有导管操作资质和有经验医生实施。

 
中国高血压联盟和中国高血压专业委员会应组织调研，协调在我国相关条件具备的一些大的医学中心先开展RDN的临床研究，并有序培训带动条件成熟的医院逐步开展临床应用，医疗行政部门应出台相关文件规范RDN的合理临床研究和应用，杜绝盲目开展过度治疗的行为，最大程度保证临床研究的严谨和患者的安全。我们鼓励原创的新型RDN设备的研发和临床研究，希望我国在RDN的临床研究和应用上作出更大的成绩。

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