降压药常用复方制剂及药物组合的解析
我国高血压患病率持续增加，部分省市调查目前成人患病率高达25％，全国有2亿高血压患者，其中1.3亿不知晓，知晓者中有3千万未治疗，而治疗者中3/4未控制。高血压是我国人群脑卒中和心脏病的主要危险因素，我国70％的脑卒中和 50％的心肌梗死与高血压有关，每年300万人死于心血管疾病，其中一半以上是高血压。只有通过各种途径提高高血压达标率，才能有效减少高血压心血管事件的发生。既往很多临床研究表明，70％以上的高血压患者需要2种以上的降压药物治疗才能使血压控制达标，并且国内外高血压指南认为血压≥160/100mmHg患者需要2种或者2种以上药物联合治疗。小剂量机制互补药物联合的个体化治疗方案是目前国内外高血压防治的基本共识，但药物联合势必带来药物数量与服药次数增加、医疗费用增长及服药依从性下降。为此，单片复方制剂应运而生。但是，单片复方制剂能否成为我高血压达标率低下的解决之道？本文结合现有的降压药常用复方制剂及药物组合谈谈自己的一点看法。
1、单片复方制剂的种类与组方原则
现有的高血压复方制剂总体分为三类：即传统复方制剂、现代复方制剂及新型复方制剂。我国传统复方降压制剂以小剂量复方出现，通常由中枢性降压药利血平、血管扩张药双肼屈达嗪、利尿剂氢氯噻嗪及少量镇静剂等组合而成，主要代表有以北京降压0号、复方降压片等。现代复方制剂开始于上世纪90年代，主要以目前各高血压指南推荐的常用降压药物为基础组合而成，常用的组合方案为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）阻滞剂联合钙离子拮抗剂（CCB）或/和利尿剂，由于血管紧张素受体阻断剂（ARB）较血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）副作用更少，所以目前多以ARB为基础进行复方制剂组合，如倍博特（缬沙坦/氨氯地平）、海捷亚（氯沙坦/氢氯噻嗪）等。随着对高血压认识的逐步加深，“高血压是一种进行性的心血管综合征，需要综合治疗”的理念逐步成为一种共识，降压药物联合抗血小板、调脂等药物的新型复方制剂得以产生。新型复方制剂的研究重点已不单纯是几种降压药物的合理搭配，而是考虑到整个高血压的综合治疗。总结高血压复方制剂的组方原则，可以归纳以下几点：1）小剂量不同类药物联合，机制互补、增加疗效及减少不良反应；2）相同作用药物不予联合：如β受体阻滞剂与非二氢吡啶类药物因都抑制房室传导不予组合；3）兼顾控制高血压多危险因素。
2、各种单片复方制剂的优势与不足
总体而言，高血压复方制剂坚持了目前各高血压指南推荐的小剂量药物联合降压原则，在提高高血压达标率上较单药治疗具有较大的优势，并且由于复方制剂服药次数少，也在很大程度上改善了患者依从性。然而，由于复方制剂成分固定、剂量固定，也使得其在实际应用过程中很难顾及到高血压患者的个体差异，并且复方制剂不易调整剂量。更为重要的是，由于复方制剂成分复杂，其药物安全性仍有待临床实践的检验。
2.1 传统复方制剂
我国传统复方制剂的研制始于上世纪60年代，这类药物降压效果明显、价格低廉，曾在我国的高血压防治过程中发挥重要作用。然而，大部分传统复方制剂中均含有中枢性降压药物，如可乐定、利血平，并且传统复方制剂成分多而复杂，很多成分都不具备靶器官保护功能。更重要的是，传统复方制剂临床应用相关方面的循证医学证据较少，因此，高血压传统复方制剂的应用受到了质疑。目前我国常用的高血压传统复方制剂有以下几种：复方降压片、北京降压0号、复方罗布麻片、珍菊降压片及降压片。
2.1.1 复方降压片与北京降压0号
复方降压片由利血平、双肼苯达嗪及氢氯噻嗪组成。利血平为肾上腺素能神经抑制药，可阻止肾上腺素能神经末稍内介质的贮存，将囊泡中具有升压作用的介质耗竭；双肼苯达嗪为血管扩张药，可松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力；氢氯噻嗪则为利尿降压药。三药联合应用有协同降压作用，并且氢氯噻嗪还能减少利血平和硫酸双肼屈嗪的水钠潴留反应。然而，利血平由于可能引起抑郁、消化道出血等严重副作用，在我国被列为第一批淘汰药品。
北京降压0号在复方降压片的基础上加用了氨苯蝶啶与氯氮卓。多数高血压患者存在焦虑与精神紧张，氯氮卓具有稳定患者情绪与辅助降压的作用；氨苯蝶啶为保钾型利尿药，可缓解氢氯噻嗪引起的低钾血症，并与氢氯噻嗪进一步减少了利血平和硫酸双肼屈嗪的水钠潴留反应。因此，利血平、双肼苯达嗪、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶及氯氮卓五药联合具有协同降压作用。但是，北京降压0号也含有利血平，其安全性有待检验。孙宁玲等在全国10家医院的200多位患者中进行的有关北京降压0 号与氨氯地平多中心随机、双盲、对照临床试验发现，北京降压0号使用患者1年内血压控制在140/90mmHg以下的比例为86％、血压控制在130/85mmHg的比例为53％， 且并未发现北京降压0号有诱发抑郁症、消化道出血等不良反应。有专家认为，北京降压0号中利血平剂量较小有利于它应用于高血压治疗。
2.1.2 珍菊降压片与降压片
珍菊降压片由可乐定与氢氯噻嗪组成。可乐定通过刺激脑干α2-肾上腺受体、减少交感神经从中枢神经系统的传出，引起外周血管扩张、心率减慢及血压下降。可乐定与氢氯噻嗪降压机制不同，因此具有协同降压效果。然而，JNC7（美国预防、检测、评价和治疗高血压全国联合委员会第7次报告）指出复方制剂中可乐定可引起大脑认知障碍，不建议做一线降压药物。
降压片是在珍菊降压片基础上加用了肼苯达嗪。肼苯达嗪与双肼苯达嗪作用相似，均通过扩张外周血管降低血压，但前者起效快、降压更显着。降压片组份中含可乐定也限制了它的临床应用。
2.1.3 复方罗布麻片
复方罗布麻片由胍乙啶、双肼苯达嗪及氢氯噻嗪组成。胍乙啶通过阻止肾上腺能神经元神经递质合成释放与直接扩张血管发挥降压作用。胍乙啶、双肼苯达嗪及氢氯噻嗪联合具有协同降压作用。但应注意胍乙啶与双肼苯达嗪都具有直接扩张血管的作用，因此复方罗布麻片主要不良反应为体位性低血压，忌用于充血性心力衰竭、高血压危象及嗜铬细胞瘤患者。
2.2 现代复方制剂
现代复方制剂以高血压常用治疗药物为基础组合而成，强调降压机制互补、疗效叠加及降低不良反应，是目前国内外高血压指南重点推荐之一。RAS阻滞剂联合利尿剂或/和CCB是目前常用的组合方案。RAS阻滞剂具有心、肾及脑等脏器保护功能，其与利尿剂联合可以减轻利尿剂诱发的RAS激活与电解质紊乱，而与CCB联合可以改善CCB引起的踝关节水肿与肾小球高滤过状态。目前常用的现代复方制剂包括了以下三种。
2.2.1 RAS阻滞剂联合利尿剂复方制剂
RAS阻滞剂联合利尿剂复方制剂是目前所有降压复方制剂中最多见的一类。RAS 阻滞剂主要有ACEI、ARB及肾素抑制剂，该类复方制剂一般由这三种制剂联合氢氯噻嗪组成。常用的复方制剂有卡托普利/氢氯噻嗪、依那普利/氢氯噻嗪、替米沙坦 /氢氯噻嗪、氯沙坦/氢氯噻嗪、阿利吉仑/氢氯噻嗪等。以氢氯噻嗪为基础联合 ACEI、ARB及肾素抑制剂组成的不同复方制剂之间的降压疗效各报道不一。目前，ARB/氢氯噻嗪复方制剂相对应用较多，因ACEI制剂容易引起刺激性干咳，ACEI /氢氯噻嗪复方制剂相对应用较少，而肾素抑制剂/氢氯噻嗪复方制剂由于上市时间相对较短，其临床应用更少。
2.2.2 RAS阻滞剂联合CCB复方制剂
RAS阻滞剂抑制RAS活性，在降压过程中具有很强的心肾脑等脏器保护功能，而 CCB降压幅度大且不受钠盐摄入影响，RAS阻滞剂与CCB组成复方制剂往往被认为具有更大的降压前景。然而，可能由于商业原因，目前市场上所拥有的RAS阻滞剂联合CCB复方制剂只有氯沙坦/氨氯地平、阿利吉仑/氨氯地平，并且这两种复方制剂由于上市时间短，其安全有效性仍需更多的循证医学验证。
2.2.3 RAS阻滞剂联合利尿剂与CCB复方制剂
RAS阻滞剂、氢氯噻嗪及CCB制剂分别具有不同的降压作用途径，且作用机制之间具有互补性，由三者组成的复方制剂降压疗效理应更安全有效。目前此类复方制剂中只有阿利吉仑（肾素抑制剂）/氨氯地平/氢氯噻嗪复方制剂在欧美应用。2012 年美国FDA警告由阿利吉仑与ACEI或ARB组成的复方制剂禁止应用于糖尿病或肾损伤患者。
2.2 新型复方制剂
高血压是一种进展性的心血管综合征。控制血压是高血压治疗的重要目标之一，但高血压的治疗绝不仅限于血压控制，调脂、抗凝及改善靶器官功能等在高血压防治过程中不容忽视。在这种背景下，高血压新型复方制剂应运而生。但是，以调脂药、抗血小板药及降压药等组成的新型复方制剂目前仍停留在论证阶段。
总之，单片复方制剂具有良好的降压效果。尽管高血压药物自由联合治疗具有优势降压与靶器官保护等多重功能，但高血压治疗获益主要来源于降压本身，并且药物自由联合治疗需要较强的技术支撑，而我国高血压与心血管专业人才目前还相当缺乏，因此，传统复方制剂在我国、尤其是基层医院可能仍然具有较大的应用价值。目前很多研究表明，与传统单药降压治疗相比，现代复方制剂具有更好的血压达标率，如替米沙坦/氢氯噻嗪复方制剂降压疗效强于替米沙坦、氢氯噻嗪单药治疗，氨氯地平/缬沙坦复方制剂降压疗效强于氨氯地平、缬沙坦单药治疗，阿利吉仑/氨氯地平/氢氯噻嗪复方制剂降压疗效强于各成分的单药治疗等等。不仅如此，与单药自由联合相比，现代复方制剂具有更好的患者依从性与更低的治疗成本；更有趣的是，Egan等通过对2004~2009年180个治疗地区106621名高血压患者进行调查发现，现代复方制剂较单药自由联合治疗而言具有更好的血压达标率与更强的心血管保护作用。但是，目前关于各种复方制剂中不同成分的剂量比例如何优化仍缺乏相关循证医学证据，并且围绕不同复方制剂之间的药物疗效比较所进行的研究仍然较少。新型复方制剂虽然能满足高血压综合治疗要求，但目前还没有新型复方制剂应用于高血压治疗的疗效与安全性的相关临床研究报道。
3、不同复方制剂的适应症与禁忌症
掌握复方制剂中各种成分的副作用对于了解不同复方制剂的适应症与禁忌症非常重要。在传统复方制剂中，利血平容易引起头晕、凌晨失眠、抑郁、肌肉颤抖、消化道出血、男性性功能障碍及血脂异常；可乐定影响大脑认知功能；胍乙啶容易引起直立性低血压；肼苯哒嗪/双肼苯哒嗪/双肼屈嗪及利尿剂久用可致RAS激活、水钠潴留，并且利尿剂容易引起低钾与诱发痛风。传统复方制剂应根据其所含不同成分的副作用选择性地避免使用到相关高血压人群。几乎所有的传统复方制剂都含有利尿剂，因此对于高血压伴血脂异常、高血糖、高尿酸血症及低钾患者要慎用。
现代复方制剂以ARB/ACEI、二氢吡啶类CCB、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂及利尿剂为基础组成，掌握各成分的适应症与禁忌症对于使用现代复方制剂同样重要，但现代复方制剂中各成分之间往往能形成机制互补，抵消各成分间的部分不良反应。现就现代复方制剂上述成分优缺点总结如下：1）ARB/ACEI阻断RAS活性、具有心脑肾等脏器保护功能及改善糖代谢等功能，因此ARB/ACEI可以作为55岁以上高肾素活性高血压患者、高血压合并充血性心衰、尿蛋白、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作者的首选，但ARB/ACEI均可引起血管神经性水肿、血钾升高，ACEI 易诱发咳嗽；2）CCB降压幅度大且不受钠盐摄入影响，尤其推荐于老年高血压、单纯收缩性高血压、高血压合并心绞痛或外周动脉疾病及颈动脉粥样硬化患者，但CCB在高血压合并心衰不推荐使用，并且二氢吡啶类CCB易引起踝关节水肿；3）β受体阻滞剂在高血压合并快速性心律失常、冠心病、慢性心衰、交感神经活性增高及高动力循环状态如甲亢等患者治疗效果显著，但禁用于高血压合并哮喘、慢性阻塞性肺病及2~3度房室阻滞患者；4）α受体阻滞剂适合于高血压合并前列腺增长的治疗，但对于心衰患者慎用。显然，只有充分考虑现代复方制剂成分的适应症与禁忌症，才能合理使用现代复方制剂。新型复方制剂的使用仍需循证医学证据予以支持。
4、单片复方制剂前景展望
综上述，单片复方制剂经历了传统复方制剂、现代复方制剂及新型复方制剂几个阶段。传统复方制剂如复方降压片、北京降压0号及珍菊降压片等利用中枢神经与外周血管降压机制叠加的原理组方而成，极大地提高了药物降压效果；随着对高血压研究的深入，高血压治疗过程中靶器官保护的重要性逐渐得到大家的共识，以 RAS阻滞剂联合利尿剂或/和CCB的现代复方制剂如海捷亚、复方卡托普利及倍博特等应运而生，进一步满足了现代降压需求；如今，高血压作为一种进行性的心血管综合征，需综合干预的必要性不言而喻，以降压药物联合抗血小板药、调脂药等组分的新型复方制剂可能是单片复方制剂组合的新趋势。然而，复方制剂由于成分与剂量固定，不利于高血压的个体化治疗，因此应根据复方制剂中不同成分的特性正确选择合适人群使用。